Il team SPICE (archivio UniTrento)

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NEW STRATEGIES TO KILL CANCER CELLS

A CIBIO research team is working on the SPICE project

15 ottobre 2016
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by Francesca Demichelis
PI Laboratory of Computational Oncology, Centre for Integrative Biology (CIBIO), University of Trento

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The capability to read the genetic code of patients cancer cells at the highest possible resolution using state of the art sequencing technologies has never been wider. With this comes the ability to experimentally test hypotheses in the laboratory that just a few years ago were not possible. We can now nominate new treatment options by examining mutations in a patient’s cancer cells and looking for hidden weaknesses.

The genetic code of cancer cells is significantly altered –sometimes as much as 60% in comparison to normal cells. Many of these alterations, called mutations, empower tumor cells by hijacking growth genes or turning off the genes that break growth. The end result leads to cells that can outgrow and survive surrounding cells. But this also comes at a hidden cost that, using genomics, we can exploit to find the tumor cells vulnerability. For example, tumor cells often loose genes responsible for repairing damaged DNA. This allows them to ignore signals to slow growth and repair the DNA. At the same time, this also makes cancer cells susceptible to agents that damage DNA because they turned off their repair tools. We call this vulnerability ‘Synthetic Lethality’.

We realized that by developing a large Google map of mutations across all known cancers we could write the rule book for Synthetic Lethality. A manual for developing new therapeutic approaches. Our approach is to use the computational and mathematical tactics we developed to follow tumor cells evolution on thousands of tumors that have been sequenced as part of large International and local efforts. Unmasking synthetic lethal combinations allows us to then test our best hypotheses in the laboratory using cancer cells derived from patients. This would start the process of developing new clinical trials using drug combinations discovered by our algorithms, which we call SPICE.

SPICE stands for Synthetic Lethal Phenotype Identification through Cancer Evolution Analysis, and is funded within the H2020 European Program by a European Council Research grant (ERC consolidator) to identify and validate cancer cell specific strategies that induce cell death. SPICE is possible thanks to the daily work of a team of four researchers from the Laboratory of Computational Oncology at the Centre for Integrative Biology (Tarcisio Fedrizzi, Paola Gasperini, Francesca Lorenzin, Davide Prandi) and a network of collaborators that include oncologists, biologists and computer scientists. 


STRATEGIE MIRATE ALLA DISTRUZIONE DI CELLULE TUMORALI
Il progetto SPICE portato avanti da un gruppo di ricerca del CIBIO

Mai prima d’ora era stato possibile decifrare il codice genetico delle cellule tumorali dei pazienti alla massima risoluzione utilizzando tecnologie di sequenziamento all’avanguardia. Contestualmente è possibile verificare in via sperimentale in laboratorio ipotesi che solo pochi anni fa non erano immaginabili. Ora, attraverso lo studio delle mutazioni delle cellule tumorali dei pazienti e la ricerca dei loro punti deboli, possiamo proporre nuove opzioni terapeutiche.

Rispetto alle cellule normali, il codice genetico delle cellule tumorali è molto alterato, a volte anche in misura del 60%. Molte di queste alterazioni, dette mutazioni, consentono alle cellule tumorali di prendere il controllo dei geni della crescita o di disattivare i geni responsabili dell’interruzione della crescita. Così facendo, le cellule alterate possono crescere maggiormente e prendere il sopravvento sulle cellule normali circostanti. C’è tuttavia uno svantaggio implicito in questo procedimento, che possiamo sfruttare, attraverso la genomica, per trovare i punti deboli delle cellule tumorali. Per esempio, le cellule tumorali spesso perdono i geni che hanno il compito di riparare il DNA danneggiato e ciò fa sì che esse non recepiscano i segnali che indicano di rallentare la crescita e riparare il DNA. Contemporaneamente, questo espone le cellule tumorali all’influenza degli agenti che danneggiano il DNA perché i loro strumenti di riparazione sono disattivati. Questa vulnerabilità è detta letalità sintetica.

Abbiamo intuito che sviluppando una grande Google map delle mutazioni di tutti i tumori conosciuti potremmo scrivere il manuale della letalità sintetica, un manuale per lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici. La nostra strategia consiste nell’utilizzare tecniche computazionali e algoritmi matematici da noi elaborati per seguire l’evoluzione delle cellule tumorali in migliaia di tumori che sono stati sequenziati sia nell’ambito di grandi progetti internazionali che in studi locali. Una volta indentificate delle combinazioni sintetiche letali potremo verificare le ipotesi migliori in laboratorio utilizzando cellule tumorali isolate dai pazienti, e da qui avviare il processo di sviluppo di nuove sperimentazioni cliniche con combinazioni di farmaci determinate dai nostri algoritmi, che abbiamo chiamato “SPICE”.

SPICE (Synthetic Lethal Phenotype Identification through Cancer Evolution Analysis, individuazione del fenotipo di letalità sintetica attraverso l’analisi dell’evoluzione tumorale) è un progetto finanziato nel quadro del programma europeo Horizon2020 attraverso una ERC Consolidator Grant del Consiglio europeo della Ricerca con l’obiettivo di individuare e convalidare strategie mirate alle cellule tumorali che ne causino la distruzione. SPICE procede grazie all’impegno quotidiano di un team di quattro ricercatori del Laboratorio di oncologia computazionale del Centro di Biologia Integrata (Tarcisio Fedrizzi, Paola Gasperini, Francesca Lorenzin, Davide Prandi) e di una rete di collaboratori che comprende oncologi, biologi e informatici.
[Maggiori info sono disponibili nel box download]

[Traduzione Paola Bonadiman]