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MALATTIE GENETICHE DEL CERVELLO: IL CASO DELLA MALATTIA DI HUNTINGTON

Il laboratorio di NeuroEpigenetics alla ricerca dei meccanismi molecolari alla base della patologia

8 marzo 2017
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di Marta Biagioli
Ricercatrice presso il CIBIO (Centro di Biologia Integrata) dell’Università di Trento, coordina il gruppo di NeuroEpigenetics.

Variazioni del nostro patrimonio genetico sono responsabili della cosiddetta variabilità genetica, ovvero la condizione per cui gli organismi differiscono tra loro. Tuttavia, alcune modifiche risultano in cambiamenti deleteri, che portano all’insorgenza di malattie talvolta anche molto gravi venendo così più propriamente identificate con il termine “mutazioni”. Tali mutazioni se presenti in cellule somatiche del nostro corpo (quelle cellule non addette alla riproduzione) potranno determinare specifiche patologie dell’organismo ma, fortunatamente, non saranno ereditate dalla progenie. Nel caso in cui, invece, ci siano mutazioni presenti in tutte le cellule dell’organismo, anche in quelle della linea germinale addette al processo riproduttivo (spermatozoi e oociti), la mutazione e la relativa patologia possono essere trasmesse in modo ereditario da genitore a figlio. 

Un esempio di malattia ereditabile è la malattia di Huntington (HD - Huntington’s Disease), una patologia causata da un’unica mutazione (malattia monogenica) precisa e ben caratterizzata, che causa l’aberrante espansione di un tratto di DNA nel gene HTT, conducendo alla progressiva morte di specifici neuroni del sistema nervoso centrale. Nonostante siano passati più di 20 anni dalla scoperta della mutazione, questa malattia continua a rimanere incurabile.

Ma quali processi alterati dalla mutazione sono veramente responsabili della malattia?
Migliaia sono i processi perturbati durante il decorso clinico nella malattia di Huntington, ma la sfida resta capire quali di questi processi siano direttamente responsabili del processo patologico e quali, invece, siano effetti collaterali dovuti ad un organismo sempre più malfunzionante.

Considerando che la mutazione che causa la malattia di Huntington è presente sin dal momento del concepimento, quindi molto precocemente nella vita di un individuo, siamo convinti che focalizzare la ricerca verso l’individuazione dei primi cambiamenti, presenti già dalle prime fasi dello sviluppo, possa costituire una strategia vincente.
In particolare, lo studio di alterazioni a livello della cromatina – la struttura compatta con cui si presenta il DNA – può rivelare importanti ”nodi regolatori” che, se alterati, possono, tramite una cascata di eventi, causare la morte delle cellule nervose.

ll nostro gruppo si prefigge di studiare come questi meccanismi molecolari siano alterati nel contesto della mutazione di Huntington, analizzando i cambiamenti a livello di tutto il genoma in modelli di studio che replicano fedelmente le caratteristiche della mutazione HD umana. Nel dettaglio, focalizziamo la nostra attenzione, su alterazioni che presentano maggiore gravità man mano che il numero di espansioni nel gene HTT aumenta, con una modalità che in tutto ricapitola le caratteristiche della mutazione nell’uomo.

Le conseguenze molecolari e cellulari che scopriremo tramite l’applicazione di questo ”filtro genetico”, saranno direttamente dipendenti dalla mutazione, quindi possibilmente più rilevanti per il processo patologico della malattia.

Siamo convinti che il risultato di queste analisi contribuirà ad una migliore conoscenza dei meccanismi molecolari alterati dalla mutazione nel gene HTT e di come questi causino il deterioramento funzionale di specifiche classi di cellule neurali del sistema nervoso centrale. L’identificazione di tali processi sarà importante per lo sviluppo di trattamenti terapeutici mirati al ripristino del corretto funzionamento dei meccanismi alterati e potrà portare all’individuazione di possibili trattamenti da intraprendere precocemente, anche prima della comparsa della sintomatologia, per bloccare o contenere la progressione della malattia.

Il laboratorio di NeuroEpigenetics con sede presso il CIBIO (Centro per la Biologia Integrata - Università di Trento) ha ricevuto, oltre al supporto dell’Università di Trento, finanziamenti da fondazioni internazionali (Huntington’s Society of Canada, New Pathways Award 2015) e dalla Comunità Europea (Horizon 2020, MSCA Reintegration Fellowship) a supporto delle idee di ricerca proposte nel campo degli studi sulla malattia di Huntington.
Il tema delle malattie genetiche cerebrali verrà affrontato dall’autrice mercoledì 15 marzo presso il MUSE, in occasione del ciclo di incontri “La ricerca crea valore - Caffè scientifici”. La partecipazione è gratuita. È suggerita la prenotazione.