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COSA CI INSEGNANO I PESCI SULLE MALATTIE UMANE?

Se ne parlerà a Pint of Science insieme a molti altri temi. Appuntamento a Trento e Rovereto 15, 16 e 17 maggio

11 maggio 2017
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di Simona Casarosa,
Professoressa associata, responsabile laboratorio di Sviluppo e Rigenerazione Neurale, CIBIO, Università di Trento.

Capire e combattere le malattie richiede gli strumenti appropriati. I modelli cellulari in vitro rappresentano un'utile piattaforma per dissezionare i meccanismi biochimici e molecolari del funzionamento delle cellule e comprenderne le eventuali alterazioni in condizioni patologiche. In questi modelli è anche possibile analizzare la risposta di popolazioni cellulari al trattamento con un potenziale nuovo farmaco. Alcuni aspetti della biologia e del trattamento delle malattie, però, non possono essere ricapitolati in vitro. Ad esempio, studiare l'omeostasi dei tessuti, le interazioni tra le cellule ed il loro microambiente, la risposta sistemica ad un potenziale nuovo farmaco necessita di altri tipi di sistemi modello.

Negli ultimi 5-10 anni, lo zebrafish ha rapidamente guadagnato popolarità come modello per lo studio di malattie umane. Gli zebrafish (Danio rerio) sono pesci tropicali di acqua dolce, appartenenti alla famiglia dei Ciprinidi, comunemente diffusi negli acquari di casa. Il nome "pesce zebra" deriva dalla presenza di strisce blu orizzontali sui lati del corpo. Nonostante essi siano apparentemente molto diversi dagli esseri umani, condividono con essi circa il 70% dei geni (si parla di geni ortologhi). Inoltre, gli zebrafish possiedono molti degli organi che possediamo anche noi uomini, e i geni e le vie di segnalazione che permettono la crescita ed il funzionamento di tutti questi organi sono conservati tra zebrafish e l'uomo. Teoricamente, quindi, zebrafish può essere utilizzato come modello per tutte le malattie che causano cambiamenti in queste parti del corpo.

C'è comunque un limite al tipo di malattie che possono essere studiate in questi piccoli pesci. Ad esempio, malattie causate da geni che non esistono in zebrafish necessitano di altri sistemi modello. Inoltre, non sono utili per malattie che colpiscono organi che non posseggono, come i polmoni, le ghiandole mammarie o la prostata.

Zebrafish presenta anche altri vantaggi che lo rendono attraente per i ricercatori: è una specie molto prolifica, le femmine possono deporre fino a 300 uova alla settimana, gli embrioni sono trasparenti, hanno uno sviluppo esterno, che li rende molto facili da studiare, e molto rapido. Infatti, nelle prime 24 ore dalla fecondazione si formano tutti gli organi principali.

Un primo utilizzo di zebrafish per lo studio di patologie riguarda le malattie genetiche. Spesso il DNA di un paziente affetto da una determinata malattia viene sequenziato alla ricerca di mutazioni che possano potenzialmente causare i sintomi osservati. Per determinare se la perdita di funzione di quel gene sia davvero responsabile di quei sintomi, si può mutare il gene ortologo in zebrafish ("knock-out"), e osservare se e come la mutazione genera la comparsa di sintomi simili nel pesce. Si può anche introdurre nel genoma del pesce la stessa identica mutazione trovata nel paziente ("knock-in"). Se uno o più sintomi del paziente sono osservati nel modello knock-out o knock-in, lo zebrafish può essere usato per studi ulteriori che ci permettano di capire come la mutazione possa causare la patologia. Ad esempio, se il paziente ha una malattia muscolare, le fibre muscolari del modello possono essere esaminate al microscopio per la presenza di anomalie. Per un paziente con una malattia neurologica, invece, i neuroni degli embrioni knock-out possono essere evidenziati con un colorante fluorescente per evidenziare anomalie di sviluppo o la formazione di connessioni aberranti.

Zebrafish può essere anche utlizzato per studi di trapianto di cellule tumorali. Infatti, linee tumorali derivanti da diversi tessuti sono state trapiantate in zebrafish allo scopo di studiarne le capacità migratorie, di formare metastasi, o di attrarre nuovi vasi sanguigni. L'esistenza di un pesce mutante nel quale anche gli adulti sono completamente trasparenti (il mutante casper) ha facilitato la messa a punto di tecniche non invasive di visualizzazione delle cellule tumorali, mediante l'uso di traccianti fluorescenti. 

Infine, zebrafish si sta rivelando estremamente utile anche per la ricerca di nuovi farmaci. I suoi embrioni sono permeabili a molte sostanze chimiche che possono essere semplicemente disciolte nell'acqua, che producono poi degli effetti specifici facilmente analizzabili. Date le piccole dimensioni e la trasparenza degli embrioni, è possibile analizzare l'effetto di molte molecole simultaneamente, permettendo di testare e cercare nuove molecole terapeutiche con un'alta processività.

Date le sue caratteristiche uniche e versatili, zebrafish avrà un ruolo sempre più prominente nell'identificazione e nello studio dei meccanismi molecolari alla base di molte malattie, e nella ricerca di nuovi farmaci.

“Dall'acquario alla clinica: cosa possono insegnarci i pesci sulle malattie umane?” è il titolo del talk di Simona Casarosa nell’ambito dell’iniziativa di divulgazione scientifica Pint of science che si terrà nei giorni 15, 16 e 17 maggio. Organizzato simultaneamente in tante città di 13 nazioni diverse, Pint of Science a Trento e Rovereto è promosso in collaborazione con l’Università di Trento. Ospiti delle 3 serate, a raccontare le loro ricerche, saranno: Enrico Domenici, Noemi Mazzoni, Veronica Manca, Roberto Iuppa e Simona Casarosa (Università di Trento); Stefano Merler (Fondazione Bruno Kessler), Federico Cappa e Virginia Pallante (Università di Firenze); Livio Trainotti (Università di Padova).