Neuroni in coltura. Foto di Gabriele Trentini, archivio Dipartimento CIBIO UniTrento.

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Farmaci e vaccini a RNA: il futuro è già qui

Intervista a Michela Denti, responsabile del Laboratorio RNA Biology and Biotechnology del CIBIO

28 aprile 2021
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di Marinella Daidone
Lavora all’Ufficio Web e Social media dell’Università di Trento.

Il contrasto alla pandemia da coronavirus ha richiamato l’attenzione sull’importanza della ricerca scientifica e in particolare sugli studi relativi all’RNA (RiboNucleic Acid), che sono stati fondamentali per la messa a punto di alcuni vaccini e che stanno portando alla produzione di una nuova classe di farmaci. 

Di recente la prestigiosa rivista EMBO Molecular Medicine ha pubblicato un articolo che fa il punto sulle terapie a RNA finora sviluppate, e sulle sfide ancora da vincere. Ne abbiamo parlato con una delle co-autrici, Michela A. Denti, professoressa del Dipartimento di Biologia Cellulare, Computazionale e Integrata (CIBIO) dell’Università di Trento che dirige il Laboratorio RNA Biology and Biotechnology. Denti fa parte, inoltre, del Comitato direttivo - designata per l'Italia - della DARTER COST Action promossa dall’Unione europea.

Professoressa Denti, ci può dire in modo semplice a cosa serve l’RNA e perché è così interessante?

L’RNA è una piccola molecola che ci permette di entrare nella cellula per correggere un difetto genico.

Ci sono tanti modi di utilizzare l’RNA a seconda del meccanismo che vogliamo correggere. Quando la malattia è causata dall’eccessiva produzione di una proteina sbagliata – e questo può essere il caso anche dei tumori, ad esempio – l’obiettivo è quello di eliminare questa proteina. Questo meccanismo si chiama “silenziamento”: è come se abbassassimo fino a zero il “volume” di quella proteina. Si tratta di terapie estremamente mirate, poiché si va a colpire solo il bersaglio che si vuole silenziare. Questa specificità estrema è importantissima perché ci permette di evitare ogni effetto collaterale, cosa che non è garantita da nessun altro tipo di farmaco.

Tra le malattie che studiate nel suo laboratorio ci sono le Demenze fronto-temporali, patologie considerate incurabili e simili all’Alzheimer. Ce ne può parlare?

Quello che accomuna l’Alzheimer e le Demenze fronto-temporali è un accumulo di proteine nei neuroni in aggregati che in qualche modo vanno a soffocare i neuroni stessi, provocandone la morte e la degenerazione. La proteina che intossica i neuroni in pazienti affetti da queste demenze si chiama Tau e quello che facciamo al CIBIO è bersagliare il filamento di RNA corrispondente. Quindi andiamo a rimettere a posto la produzione dell’RNA messaggero della proteina Tau. Somministrando brevi porzioni di RNA interferenti che bloccano l’RNA sbagliato, i neuroni smettono di produrre la proteina dannosa. I risultati ottenuti sono soddisfacenti e fra due o tre anni prevediamo di passare alla sperimentazione clinica sull’essere umano.

Lo sviluppo dei vaccini anti-covid ha dimostrato che non si tratta di ricerche “di nicchia”, ce lo può confermare?

Fino a poco tempo fa, i farmaci che agiscono a livello di RNA erano una curiosità, rivolta principalmente alle malattie rare e alla progettazione di terapie personalizzate. Questo nuovo campo della medicina ha registrato progressi senza precedenti negli ultimi anni e ora ci sono più di una dozzina di farmaci approvati e molti altri in fase di sviluppo. Non prendono più di mira solo alcune malattie rare (sebbene rimangano una delle migliori speranze per molte di queste patologie), ma alcuni di questi composti aspirano a trattare malattie comuni come l'iperlipidemia (alto colesterolo nel sangue) o alcuni tumori.

Quali sono i nodi ancora da sciogliere?

Il più grande ostacolo che questi farmaci presentano è la loro distribuzione all'interno dell'organismo una volta somministrati: nella loro forma più semplice, non sono in grado di accedere in quantità sufficiente all'interno delle cellule, dove dovrebbero svolgere la loro funzione. Alcuni di questi farmaci possono essere somministrati direttamente nel tessuto in cui sono necessari, ma per altri, in presenza di tessuto molto esteso o di difficile accesso, non è possibile utilizzare questa opzione. 

Nell’articolo pubblicato su EMBO Molecular Medicine, abbiamo riassunto i principali problemi di distribuzione affrontati da questi farmaci, le possibili soluzioni che sono state sviluppate negli ultimi anni e i punti da tenere in considerazione nella valutazione della loro sicurezza al fine di facilitarne l'uso nei pazienti. Presto sarà possibile sperimentare e poi utilizzare farmaci ad RNA sia per il trattamento di patologie molto comuni che per terapie personalizzate.

Com’è nato l’articolo pubblicato su EMBO Molecular Medicine?

L'articolo è una sorta di libro bianco che fa il punto sulle terapie ad RNA e sulle prospettive di sviluppo. Sono 22 gli autori e le autrici dell'articolo, in rappresentanza di 14 paesi diversi, e fanno parte di una rete finanziata dall'Unione europea con un’azione COST (Cooperation of Science and Technology), grazie alla quale si sono potuti incontrare per condividere dati ed esperienze in questo campo di ricerca.
Le azioni COST sono strumenti di networking promossi dalla Comunità europea, non per fare attivamente ricerca, ma per mettere a fattore comune le conoscenze acquisite in settori di studio strategici.
L'azione specifica di chiama DARTER COST Action 17103 "Delivery of Antisense RNA Therapeutics".


RNA drugs and vaccines: the future is already here
An interview with Michela Denti, head of the Laboratory of RNA Biology and Biotechnology at CIBIO

by Marinella Daidone

The fight against the coronavirus pandemic has put a spotlight on the importance of research and, in particular, on RNA (ribonucleic acid) studies, which were crucial to develop a number of vaccines and which will play a key role in the development of a new class of drugs. 

The prestigious Journal EMBO Molecular Medicine has recently published an article that gives an overview of RNA-based therapies developed so far and the challenges ahead. We spoke to one of the co-authors of the study, Michela A. Denti, professor of the Department of Cellular, Computational and Integrative Biology (CIBIO) of the University of Trento and head of the Laboratory of RNA Biology and Biotechnology. Denti is also a member, representing Italy, of the Management Committee of the DARTER COST Action funded by the European Union.

Professor Denti, in simple words, what is RNA, and what makes it so interesting?

RNA is a small molecule that we use to enter in a cell and repair a genetic defect.

There are many ways to use RNA based on the mechanism that needs to be repaired. In disorders caused by the overproduction of a faulty protein - this could be the case for some tumors, for instance - our goal is to knock this protein out. This process is called "silencing": it is like turning the "volume" of that protein down to zero. These techniques are extremely accurate, as they only target the protein that needs to be silenced. This level of accuracy is of fundamental importance because it is what makes it possible to avoid any side effects, which on the other hand can present with other types of drugs.

Like Alzheimer's disease, frontotemporal dementia, a group of neurodegenerative disorders for which there is no cure, is one of the disorders that you study in your laboratory. What can you tell us about it?

What Alzheimer's disease and frontotemporal dementia have in common is that proteins build up in neurons forming aggregates that somehow suffocate neurons themselves, causing their degeneration and death. The protein that is toxic for patients with these diseases is Tau and, at CIBIO, we target the corresponding RNA strand. Then we repair the production of messenger-RNA of the protein Tau. By administering short interfering RNA that blocks the faulty RNA, neurons stop producing the harmful protein. The results achieved are promising and in two or three years we should be able to start human clinical trials.

The development of covid vaccines demonstrated that this line of research can have multiple applications, can you confirm that?

Drugs that target RNA were considered a curiosity until recently, used mainly in research in rare diseases and to develop personalized therapies. However, this new research field has registered a boost in the last few years, with more than a dozen drugs approved for clinical use and many other in different stages of development. Although rare diseases still constitute a major target (because these drugs give hope to many patients suffering from them), many of these drugs are being developed for common diseases such as hyperlipidemia (high blood cholesterol) or certain cancers.

What are the challenges ahead?

The main hurdle of this type of drugs is the delivery to the relevant tissue or organ after administration: on their own, they cannot be taken up efficiently by the cells to do their function. Some of these drugs can be delivered to the target tissue, but this option may not be available when the target tissue is too difficult to reach or too large to be treated. 

In the article published in EMBO Molecular Medicine, we have summarized the major challenges in the delivery of these class of drugs, and revised the different options that have appeared in the last few years and the issues related to safety for their use in patients. RNA therapies will soon be tested and used to treat common diseases and to design personalized medicine.

What can you tell us about the article published in EMBO Molecular Medicine?

The article is a sort of white paper that takes stock of RNA-based therapeutics and future perspectives. It has been authored by 22 scientists from 14 countries, who are part of a network funded by the European Union through a COST-Cooperation of Science and Technology Action, which gave them the opportunity to meet to share data and experiences in this research field.

COST Actions are networking instruments promoted by the European Union that do not directly support research, but aim to make the most of the achievements of strategic research.

The name of this particular action is DARTER COST Action 17103 "Delivery of Antisense RNA Therapeutics".

[Traduzione Paola Bonadiman]